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磷脂和核苷酸的合成是真核生物細(xì)胞中至關(guān)重要的代謝過(guò)程。磷脂是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分，而核苷酸不僅是DNA和RNA的基本構(gòu)建塊，也是能量傳遞、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要生物功能的關(guān)鍵分子。這些代謝途徑的紊亂與多種疾?。ㄈ绨┌Y、神經(jīng)退行性疾病等）密切相關(guān)，然而，這兩條代謝途徑之間的相互關(guān)系仍然理解不深。盡管兩者的調(diào)控在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和生理功能中起著重要作用，但它們之間的互作機(jī)制尚未得到系統(tǒng)闡明。了解這些互作不僅能加深我們對(duì)細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)的理解，還可能揭示新型治療靶點(diǎn)。

發(fā)表在nature子刊上名為Phospholipid biosynthesis modulates nucleotide metabolism and reductive capacity的研究旨在通過(guò)使用釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）這一模式生物，探討磷脂合成中的Kennedy途徑，特別是胞苷三磷酸（CTP）的使用，如何影響核苷酸代謝和細(xì)胞的還原能力。研究的具體目標(biāo)是：

1. 闡明當(dāng)Kennedy途徑受限時(shí)，細(xì)胞如何調(diào)節(jié)核苷酸的合成與再利用；

2. 研究這種代謝調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞抗氧化能力的影響，特別是在復(fù)制衰老過(guò)程中；

3. 探討Kennedy途徑在維持細(xì)胞膜特性和整體代謝平衡中的作用。

圖源：Nature Chemical Biology（2024），DOI： 10.1038/s41589-024-01689-z

為了深入研究磷脂合成與核苷酸代謝之間的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了多種實(shí)驗(yàn)策略：

① 基因?qū)W分析：通過(guò)敲除或抑制Kennedy途徑中關(guān)鍵酶的表達(dá)，研究其對(duì)細(xì)胞代謝的影響。主要目標(biāo)是觀察CTP使用不足如何影響細(xì)胞的核苷酸代謝途徑。

② 代謝分析：利用代謝組學(xué)技術(shù)，量化不同條件下的核苷酸、磷脂和抗氧化劑（如NADPH和谷胱甘肽）水平，分析細(xì)胞在代謝壓力下的應(yīng)對(duì)機(jī)制。

③ 衰老研究：對(duì)釀酒酵母進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的復(fù)制培養(yǎng)，研究Kennedy途徑在細(xì)胞復(fù)制衰老過(guò)程中的變化，并探討其與抗氧化防御機(jī)制的關(guān)系。

通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Kennedy途徑中的CTP使用對(duì)核苷酸代謝和細(xì)胞的抗氧化能力有顯著影響。當(dāng)Kennedy途徑受限時(shí)，細(xì)胞的核苷酸再利用能力下降，導(dǎo)致核苷酸合成途徑發(fā)生代償性激活。這種代償作用主要通過(guò)啟動(dòng)新的核苷酸合成（de novo synthesis）和磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway）來(lái)實(shí)現(xiàn)。磷酸戊糖途徑的激活不僅補(bǔ)充了核苷酸，還增加了NADPH的產(chǎn)生，NADPH作為還原劑在細(xì)胞抗氧化防御中起著關(guān)鍵作用。此外，谷胱甘肽的水平也隨之升高，進(jìn)一步增強(qiáng)了細(xì)胞的抗氧化能力。在細(xì)胞復(fù)制衰老過(guò)程中，研究發(fā)現(xiàn)Kennedy途徑的活性顯著下降。這表明，隨著細(xì)胞年齡的增加，磷脂合成的調(diào)控可能是細(xì)胞適應(yīng)性抗氧化防御的一部分，幫助老化細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激。

本研究揭示了磷脂合成途徑，特別是Kennedy途徑，在細(xì)胞代謝中的關(guān)鍵調(diào)控作用。磷脂合成途徑的選擇不僅影響核苷酸的代謝平衡，還通過(guò)調(diào)節(jié)還原能力，維持細(xì)胞的抗氧化防御和膜特性。這些發(fā)現(xiàn)為我們理解細(xì)胞如何通過(guò)代謝途徑的整合調(diào)節(jié)應(yīng)對(duì)內(nèi)外部壓力提供了新的見(jiàn)解。

未來(lái)的研究可以進(jìn)一步探討這種代謝調(diào)節(jié)在不同疾病狀態(tài)中的具體作用，并探索通過(guò)靶向這些代謝途徑來(lái)改善細(xì)胞功能的可能性。研究成果有望為開(kāi)發(fā)新型抗氧化治療策略提供理論基礎(chǔ)，幫助應(yīng)對(duì)與代謝失調(diào)相關(guān)的疾病。

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